Il limite di Hayflick

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Anche le cellule invecchiano: la storia di una scoperta

ATTUALITÀ PER LA CLASSE

Nel marzo del 1961 lo scienziato Hayflick pubblicò sulla rivista Experimental Cell Research un articolo in cui dimostrava che le cellule umane coltivate su una piastra avessero una limitata capacità proliferativa. Una scoperta che contraddiceva l’idea diffusa in quel momento e cioè che le cellule umane fossero immortali. Come ci riuscì? E quali sono state le ricadute di questa scoperta?

di Fabrizio d’Adda di Fagagna

Sono passati più di cinquant’anni da quando nel lontano 1961 lo scienziato Leonard Hayflick scoprì che le cellule umane, poste in coltura, sono in grado di dividersi per un numero limitato di volte (circa 50). Questo fenomeno, oggi conosciuto come “limite di Hayflick”, segnò in modo rivoluzionario la biologia cellulare e le convinzioni degli anni ’50 del secolo scorso. Allora si pensava, infatti, che cellule umane derivate da un tessuto, se poste nel terreno di coltura appropriato, fossero capaci di moltiplicarsi in modo illimitato. Difficile pensarla diversamente, soprattutto se queste convinzioni erano avvalorate da alcuni risultati ottenuti dall’allora premio Nobel per la medicina Alexis Carrel.

Ma come giunse Hayflick alle conclusioni opposte?
Il giovane e brillante scienziato era impegnato a studiare se cellule umane normali in contatto con cellule neoplastiche potessero “trasformarsi” in cellule tumorali. Ma ogni volta che poneva in coltura le cellule umane normali si accorgeva che dopo un certo numero di divisioni esse iniziavano a crescere meno rapidamente e infine a non crescere più. All’inizio pensò che potesse aver commesso qualche errore: il campo della biologia cellulare era nato da poco e i risultati di Carrel lasciavano pensare che le cellule umane fossero immortali.

I suoi risultati sperimentali, però, andavano tutti nella direzione opposta e si insinuò in lui il dubbio che quel dogma potesse essere errato. Per sciogliere ogni ambiguità, con Paul Moorhead condusse un esperimento cruciale: mescolò uguali quantità di fibroblasti umani provenienti da donatori maschi e femmine. L’unica differenza era data dal fatto che i fibroblasti derivati dai maschi si trovavano alla quarantesima divisione cellulare, mentre quelli provenienti dalle donatrici alla decima. Il mix di cellule veniva poi posto in coltura e analizzato a tempi regolari. Parallelamente gli scienziati mantenevano separati su altre piastre i fibroblasti derivati da maschi e da femmine, per analizzarne il comportamento. Quando la popolazione di fibroblasti maschi sulle piastre di controllo smetteva di crescere, gli scienziati analizzavano le piastre con le popolazioni miste e, ogni volta, vi trovavano solo fibroblasti “femmine” in attiva divisione. Come se i fibroblasti derivati da donatori maschi “sentissero” in qualche modo di essere più vecchi e si fossero fermati.

Con questa ed altre osservazioni sperimentali, pubblicate sulla rivista Experimental Cell Research, Hayflick dimostrò che le cellule possiedono una specie di contapassi interno capace di memorizzare il numero di divisioni cellulari effettuate fino a quel momento. Hayflick lo chiamò “replicometro”: a differenza di un orologio non segnava lo scorrere del tempo ma proprio il numero di divisioni cellulari. Se anche, infatti, le cellule venivano congelate e poi rimesse in coltura, ricordavano esattamente il numero di divisioni che avevano effettuato fino a quel momento e si dividevano fino ad arrivare al limite massimo, circa 50 divisioni cellulari.

Ma in cosa consiste il replicometro? Qual è la natura molecolare di questo contapassi speciale? Ci sono voluti moltissimi studi e quasi altri quarant’anni di lavoro per arrivare, nel 1998, a scoprire che i contatori molecolari dell’invecchiamento cellulare sono i telomeri, regioni costituite dalla ripetizione di sequenze specifiche non codificanti, poste all’estremità dei cromosomi. È proprio la lunghezza dei telomeri a indicare alla cellula a che punto della propria vita si trova. Man mano che proseguono le divisioni cellulari, i telomeri si accorciano, fino a raggiungere una dimensione minima che viene percepita da specifici sensori cellulari come dannosa. Se il cromosoma si accorciasse ulteriormente, infatti, la cellula perderebbe l’informazione genica. Ecco perché le cellule poste in coltura sono in grado di dividersi per un numero limitato di volte, fino a quando la lunghezza dei propri telomeri lo consente.

Per approfondire: la videolezione

 

Fabrizio d’Adda di Fagagna dirige il programma di ricerca IFOM “Risposta al danno al DNA e senescenza cellulare”. È Primo Ricercatore dell'Istituto di Genetica Molecolare del CNR a Pavia.